杨恒林    云南疟疾防治研究所  云南思茅  665000

全文发表于《中国寄生虫病防治杂志》2001年第14卷第1期54-56页

 

云南省地处祖国的西南边陲，位于东经97°31′39″～106°11′47″，北纬21°8′32″～29°15′8″，东与贵州省、广西自治区为邻，东北面与四川省隔江相望，西面与缅甸接壤，南部与老挝、越南比邻，边境线达4061km，总面积为39.4万km2。总人口4千万，由26个民族组成，其中少数民族占30%左右。省内海拔最高为6740m，最低为76.4m，由于受印度洋及太平洋季风气候以及特殊的地形地貌的影响， 云南省具有多种气候类型，立体气候十分明显，呈现寒、温、热三带气候。干季与湿季分明，年温差小，日温差大。云南特殊的人文景观特别适合疟疾流行。该病历史悠久，最早文字记载见于公元225年，诸葛亮率部南征有士卒感染瘴疠， 祭泸水以消患的记载。近代疟疾给云南人民造成了惨重的灾难，如本世纪初法国修筑滇越铁路的9年间，因患疟疾死亡4万余人，留下了一条枕木一条命的民谣；1921～1931年，思茅疟疾大流行，使这个当时有30000多人，商业发达的滇南大城市人口剧减，到1949年城区人口仅有1000余人。这些铁的事实充分说明了云南疟疾的危害程度。

新中国成立50年来，各级党政部门对疟疾防治工作极为重视。1950、1952 、1953年分别在普洱、芒市、耿马成立了3个省级疟防所，同期中央防疫大队、西南防疫队来滇开展以疟疾为主的防病工作。昆明军区抗疟总队和省防疫站在疟防工作中投入了大量的人力物力，同期近20个县成立了防疫站。1956年对以上机构作了调整，经云南省委批准，同年在勐海成立了云南省疟疾防治所，明确该所任务为全省疟防和业务指导。1968年云南疟防所迁至思茅，1979年更名为云南省疟疾防治研究所。省卫生厅给该所下达的任务为：疟疾防治、研究及专业人员培训。1997 年省政府将疟疾列入5个重点防治疾病之一。

在各级党政部门的领导下，在卫生部、中国预防医学科学院寄生虫病研究所的关怀支持下，通过几代疟防工作者半个世纪的不懈努力，云南省疟防工作取得了辉煌成就。疟疾发病率从1953年的249.38‰降至1998年的3.28‰。已完成的8个五年灭疟规划，除四五规划发病率较三五规划上升外，其他7 个规划均明显下降、云南疟疾流行区发生了本质变化，1956年前，128 个县市均为地方性疟疾流行区，其中年发病率在20%以上高度和超高度疟区45个县市，发病率在6%～20%的中疟区18个，低疟区(发病率＜6%＝65个县市。1998年发病率在5‰以下的县市达101个，占总县市的78.90%，其中发病率控制在1‰～5‰。这27 个县市的病例报告数占全省病例的60%以上，是云南省当前疟疾防治重点地区。

在疟防工作取得突出成绩的同时，开展了大量研究工作，取得了可喜成绩，发表研究论文297篇，获地厅级以上奖励成果38项，其主要研究内容如下。[NextPage]

一、病原生物学研究

50年代研究证实，在云南境内存在的人体疟原虫有恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵型疟原虫。60年代以后很少见到三日疟原虫和卵型疟原虫。

1、恶性疟原虫虫株的建立及其配子体的培育1983年应用Trage介绍的恶性疟原虫体外连续培养法培养成功一株恶性疟原虫，此后培育出12个分离株，建立了适合体外生长的虫库。1991年又选育了一株易产生配子体的分离株，配子体外形达到Ⅱ期(成熟)，小配子体已能出丝，感染按蚊未成功。

2、抗青蒿琥酯恶性疟原虫虫株选育  1998 年成功地选育出一株半数抑制量(ID₅₀)较亲代高出近8倍的恶性疟原虫抗青蒿琥酯抗性株。并进行了青蒿琥酯敏感株与抗性株对其它抗疟药敏感性的对比研究。结果显示，抗青蒿琥酯恶性疟原虫除对同类药物中的其它药物和咯萘啶有一定交叉抗性征兆外，对氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、奎宁、本芴醇和萘酚喹无交叉抗性，青蒿琥酯与其中某些药物伍用在体外有明显的增效作用。

3、间接荧光抗体技术(IFAT)检测恶性疟抗体的应用研究  1977年开始IFAT 试剂制备的实验技术研究，1978年制备羊抗人IgG获得成功( 达到上海生物制品研究所同类产品标准)。同时以食蟹猴疟原虫替代抗原片研制成功，为现场应用研究打下了基础。云南80年代中期开始应用该项技术开展疟疾监测及流行病学调查，目前仍在继续使用。

4、恶性疟原虫抗性株的发现与监测  1971、1972年在云南西部陆续发现抗氯喹恶性疟。1973年中国人民解放军昆明部队后勤部军事医学研究所在云南省南部地区发现抗氯喹恶性疟，并于1978年在中华内科杂志中报道。1981～1983 年我所在有恶性疟流行的西部(中缅边境)、南部(中老边境)及中部地区、采用WHO 推荐的恶性疟原虫对氯喹敏感性体内临床观察4周法和体外微量法设点进行监测。结果证实，云南省边境地区恶性疟原虫对氯喹普遍产生了抗性，体外测得抗性率在90%～98%，体内抗性率达87%～95%。中部地区体内观察中未发现抗性病例，但体外测定50%病例显示抗性。

5、恶性疟原虫对氯喹抗性的纵向监测  自1983 年证实云南恶性疟原虫对氯喹产生抗性后，改用青蒿素类药物替代氯喹治疗恶性疟病人。为了解抗性变化情况，在中老边境地区开展了长达12年的纵向监测。结果显示，ID₅₀逐渐下降，从1981年的170nmol/L下降至1992年110nmol/L，ID₉₅从1000nmol/L降576nmol/L。提示恶性疟原虫对氯喹抗性是不稳定的，其抗性程度可随药物压力的下降而降低，至于能否复敏，尚等进一步研究。[NextPage]

6、恶性疟原虫对其它药物的敏感性监测  自80年代后期，我所与中国预防医学科学院寄生虫病研究所共同研制了供体外测定用的青蒿琥酯、还原青蒿素、蒿甲醚、咯萘啶和本芴醇等新抗疟药测定板。90年代以来，在中缅、中老、中越边境地区和中部地区设点，对来自云南省13个县市及境外缅甸、老挝感染的300余例恶性疟原虫测定7～10种抗疟药的敏感性。结果证实，当地恶性疟原虫对氯喹、阿莫地喹、哌喹和磺/乙合剂(防)普遍产生了抗性；对青蒿素类药物及咯萘啶敏感，但敏感性较80年代中后期低，咯萘啶敏感性下降尤为明显。所测病例对甲氟喹、奎宁敏感。

二、疟疾病人化学药物治疗研究

1、传统治疗方案的应用50年代，普遍用阿的平和扑疟母星治疗间日疟和恶性疟。60年代起用氯喹(氯)伯喹(伯)8日疗法或氯、伯4日疗法双疗程根治间日疟，氯、伯3日疗法治疗恶性疟。氯、伯8日和4日疗法双疗程治疗间日疟沿用至今，仍为最有效、廉价的方法。70年代后恶性疟原虫对氯喹产生了抗性。目前氯喹不再适宜治疗恶性疟。

2、抗疟药的应用研究

（1）、防Ⅱ、防Ⅲ的临床研究  中央5.23办公室领导全国专业队伍，专题开展了预防和治疗抗药性恶性疟的研究。先后研制了防Ⅱ(相当于发西达)、防Ⅲ(哌喹/磺胺多辛)和青蒿素。在这些药物的临床研究中我所做了大量的工作，取得显著成绩、受到国家科委和卫生部表彰。

（2）、青蒿素及其衍生物的临床研究  70年代中期我国从黄花蒿中提取具有抗疟作用的青蒿素，其后的研究证实其衍生物的抗疟作用明显高于青蒿素，目前我国已生产了蒿甲醚针剂、片剂，青蒿琥酯针剂、片剂和双氢青蒿素(科泰新)片剂。我所参加了这些药物的临床研究，研究结果显示，青蒿类药物对抗药性恶性疟具有显效快、临床治愈率高、副作用小等优点，其根治效果取决于疗程与剂量。配伍研究结果初步显示，青蒿素类药物与本芴醇、磺胺多辛/乙胺嘧啶、强力霉素、甲氟喹中的任何一种药物联用均能提高根治效果，缩短疗程(2～3d)。青蒿类药物对未发育成熟配子体具有杀灭作用，对已成熟配子体的作用和抑制媒介按蚊感染的研究还很有限，治疗剂量是否能杀灭和抑制配子体对媒介的感染尚难定论。

（3）、咯萘啶的临床研究  咯萘啶为我国研制的新抗疟药，80年代中期在云南开展了Ⅲ期临床研究。结果显示，咯萘啶1200mg 3d疗法对恶性疟治愈率为84.8%，配子体出现率在60%以上；咯萘啶与磺胺多辛、伯喹伍用可提高治愈率达93.5%，阻断配子体对按蚊感染。

（4）、本芴醇的临床研究  90年代以来用本芴醇治疗恶性疟61例，根治率达90.2%。间日疟47例，均获临床治愈，28d内无复燃病例。结果显示，本芴醇有良好的抗疟作用，但显效不够迅速，个别病例退热和原虫转阴时间达84h～100h。

（5）、恶性疟临床特征的研究  云南恶性疟具有以下特征：(1)病情重，1/3 的病例体温＞40C，半数病例Hb＜90g/L；(2)易出现凶险发作和黑尿热等症状，尤其外来人员、儿童、孕妇；(3)目前用氯喹、阿摸地喹治疗无效，对青蒿素、咯萘啶、本芴醇、甲氟喹、奎宁敏感。

三、云南省疟疾媒介的研究

    1935～1994年的调查研究证实，云南省有44种(亚种)按蚊，其中微小按蚊、嗜人按蚊、中华按蚊、昆明按蚊(凉山按蚊同物异名，下同)、大劣按蚊和吉甫按蚊为云南不同地区的传疟媒介，可能的传疟媒介有多斑按蚊、伪氏及八代按蚊。

1、云南西部微小按蚊类群研究  该种类的微小按蚊、溪流按蚊、印神按蚊、乌头按蚊在西部均有分布，但溪流按蚊和印神按蚊数量较少，微小按蚊主吸人血，兼吸牛血。8～10月为微小按蚊活动高峰期。

2、云南微小按蚊种型研究  通过对云南东部、西部、南部微小按蚊核型及G带染色体的比较研究，初步结果显示；各地常染色体着丝粒和G带染色体无明显差异，X 染色体有3种带型，即3、4、5多带型。结果证实，云南微小按蚊已出现种群分化现象。近期通过rDNA-ITS2测序初步证实云南微小按蚊存在A型和C型，是否存在B 型有待进一步研究。[NextPage]

3、昆明按蚊的地理分布、生态习性及传疟作用研究  该蚊分布于云南北纬24 °以北，海拔1560m以上的地区，其中以25°～28°的地区较多， 密度高峰为6月。人工感染试验，子孢子阳性率为40%，高于中华按蚊。自然感染调查，解剖986只，阳性1只，阳性率为0.109%。

4、大劣按蚊的初步研究  1986年以来对大劣按蚊的生态习性、传疟作用等进行了研究。1997年解剖大劣按蚊1105只，其中老龄蚊348只，阳性1只。初步证实该蚊为云南省边境森林地区的传疟媒介。其媒介能量、传疟作用、地位有待进一步研究。种型研究证实云南大劣按蚊为D型。

5、云南多斑按蚊地理分布、生态习性与疟疾关系研究种型：经18个县的调查，证实多斑按蚊有5种：多斑按蚊、伪威氏按蚊全省分布。自然感染调查， 解剖伪威氏按蚊423只，多斑按蚊215只，威氏按蚊208只，微小按蚊135只，均未发现阳性；人工感染伪威氏平均阳性率47.88%，伪氏平均阳性率9. 75%， 与大劣按蚊对照组( 37.50%)相比，前者无显著差异，后者差别显著，提示伪威氏可能为云南省传疟媒介。

6、按蚊驯化饲养  70年代以来，我所开展了微小按蚊、中华按蚊、大劣按蚊、多斑按蚊、致倦库蚊、白纹伊蚊等驯化饲养工作，目前已能进行以上各蚊的驯化与饲养。

7、云南蚊类标本1957～1995年，我所标本室已储存蚊类标本3个亚科，16属， 34亚属，250种(亚种)，其中有新种16种，中国新记录26种，蚊虫标本9000余号，其储存规模、蚊虫属、种及其数量为全国各省之首。

四、灭蚊试验研究

80年代以来，我所开展了稻温净配伍六六六或DDT的增效研究；溴氢菊酯对微小按蚊、中华按蚊和致倦库蚊毒杀效果的观察；DDT对微小按蚊、大劣按蚊、中华按蚊毒杀效果的观察；DDT滞留喷洒防疟效果的观察；云南主要媒介对杀蚊剂敏感性监测研究。

1978～1996年在全省范围内测定了中华按蚊、微小按蚊及致倦库蚊对5 种杀虫剂的敏感性、结果显示，中华按蚊对DDT、六六六普遍产生了抗生，对马拉硫磷、杀暝硫磷敏感，对二氯苯醚菊酯、溴氯菊酯存在不同程度的抗性。除个别地区的微小按蚊对菊酯类杀虫剂存在低度抗性外，大部分地区的微小按蚊对以上杀虫剂敏感，致倦库蚊对以上5种杀虫剂普遍存在抗性。

    以上疟疾防治成就、科研成果是全省疟防工作者在建国50周年之际奉献给伟大祖国的一份厚礼。同时充分体现了党和政策对疟防工作的关心和重视，体现了社会主义制度的优越性，体现了我省疟防工作者的聪明才智。在成绩面前我们也清楚地看到云南省疟疾防治工作还面临着许多难题，疟疾发病人数、死亡人数一直居全国各省区之首。多重抗性恶性疟原虫的出现与扩散，媒介对杀虫剂抗性的日趋突出，境外传染源的不断输入和输出等因素严重地阻碍着疟防事业的发展。然而，我们也应该看到挑战与契机共存。党在新时期卫生工作方针的制定，云南省6.26.8工程的实施，边境疾病防护带的建立将有力地促进云南疟防事业，加之我们有一支热爱疟防事业，乐于奉献的专业队伍，我们坚信在党和政府领导下，只要坚持党的卫生工作方针，加强科学决策与管理，发扬老一辈疟防科技工作者的优良传统，一定能够克服前进道路上的一切艰难险阻，最终达到驱除千年瘴疠，造福后代子孙的目标。

参考文献略

 

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