杨恒林  云南省疟疾防治研究所  思茅  665000

全文发表于《实用寄生虫病杂志》1999年7卷4期174-176页

 

云南省地处我国西南边陲，位于东经97°31′～106°12′，北纬21°8′～29°15 ′之间。云南省具有多种气候，日温差大，年温差小，干季与湿季明显。气候垂直变化十分明显，呈现寒、温、热三带气候，在高山峡谷，这三种气候类型并存。特殊的地理环境，特别适应于传疟媒介的孽生繁殖。有利于各种人体疟原虫(50年代曾发现有间日疟、恶性疟、三日疟及卵形疟原虫)生存繁殖与传播，是我国疟疾流行最为严重，流行因素最为复杂，抗疟工作最为艰难的地区之一。解放后各级党政部门对云南抗疟工作给予了特殊的关怀和支持，在抗疟药的调拨使用等方面给予很大的倾斜。所提供抗疟药品种和数量居全国各省区之首。现将云南省抗疟药品对疟原虫的敏感性现状及未来抗疟药应用进行讨论。

一、云南省抗疟药应用的回顾

1、疟疾药物预防

50年代初通常采用百乐君、阿的平及硫酸奎宁片预防疟疾，50年代末逐渐减少或停止使用百乐君和阿的平、硫酸奎宁片的使用相应减少。同期开始使用环氯胍，60年代初停止使用该药，而被氯喹逐渐替代，氯喹一直使用至今。60年代中期开始使用乙胺嘧啶，1969年起使用乙胺嘧啶和氨苯砜复方片剂(防疟1号片，主要在部队系统应用而地方则较少使用)，70 年代初期已停止使用该药。随之使用防疟2号片(磺胺多辛250mg+乙胺嘧啶17.5mg/片) 和防疟2号片(哌喹250mg+乙胺嘧啶17.5mg/片)和防疟3号片(哌喹250mg+磺胺多辛50mg/片)。这2种药目前仍广泛使用。80年代以来开展了防疟2、防3号片与伯喹伍用预防效果的研究，并在间日疟、恶性疟混合流行区推广使用。

2、疟原虫携带者的治疗

50年代末我省开展了胍类药品与扑疟母星抗复发治疗、环氯胍与伯喹伍用治疗带虫者、氯喹与伯喹治疗带虫者效果的观察。在证实以上药物伍用均有较好效果后，以上三个方案被逐渐应用于现场，但由于前2个配方毒副反应较大等原因，到60年代末逐渐停止使用，而氯喹与伯喹的伍用(通常采用氯伯八日疗法或氯伯四日双疗法)一直延用至今。

3、疟疾现症病人的治疗

    50年代普遍应用阿的平与扑疟母星根治间日疟、恶性疟，亦用于三日疟治疗。常用阿扑五三三疗法。60年代氯喹、伯喹完全替代了阿的平和扑疟母星，氯伯八日疗法和氯伯四日双疗程根治间日疟，氯伯三日疗法和氯伯四日疗法治疗恶性疟和三日疟，氯伯八日疗法或氯伯四日双疗法作为治疗间日疟的标准疗法沿用至今，仍是最有效，最价廉的方法。由于恶性疟原虫普遍对氯喹产生抗性，从80年代中期以来逐渐停止使用氯伯三日疗法治疗恶性疟现症病人。80年代中期开始在云南南部、西部地区使用蒿甲醚。90 年代开始使用青蒿琥酯及双氢青蒿素，个别地区零星使用咯萘啶。中部及东南部地区90年代才开始使用青蒿素类药物， 咯萘啶尚未临床应用。奎宁从40年代以来一直被广泛用于治疗恶性疟和间日疟，目前仍在使用。

二、疟原虫对抗疟药的敏感性现状

1、间日疟原虫对氯喹敏感性

    近年来国外零星报道间日疟原虫对氯喹抗性病例，我省西部及其它一些地区医生也反映间日疟对氯喹抗性现象，据有关部门调查研究，均未找到可信证据。中部地区较系统的观察证实95%以上的病人均可用氯伯八日疗法或氯伯四日疗法根治，不到5%的病人出现复发，且无确切证据排除再感染和伯喹杀灭疟原虫休眠子不彻底所致的可能性。因此可以认为目前云南间日疟对氯喹是敏感的。氯伯八日疗法或氯伯四日疗法治疗间日疟仍然适用。[NextPage]

2、恶性疟原虫对抗疟药敏感性现状

    抗疟药在目前抗疟工作中占有十分重要的地位。然而自20世纪50年代末恶性疟原虫对氯喹产生抗性以来，目前已对多种抗疟药产生不同程度的抗性，抗性的出现与发展已成为当前全球抗疟工作的三大技术难题之一。为了解云南恶性疟原虫对抗疟药敏感性这一生物学特性，云南在有关部门的支持和资助下开展了大量工作。（1）、对氯喹的敏感性  云南于1956年开始实施疟疾控制规划，1958 年国产氯喹逐步替代奎宁和阿的平治疗疟疾病人，以后广泛用于预防和抗复发治疗。1970及1972年， 云南省疟疾防治所在云南西部发现抗氯喹恶性疟(云南省疟疾防治研究所志)，1973年中国人民解放军昆明军区后勤部军事医学研究所在云南南部的耿马县证实存在抗氯喹恶性疟。80 年代初在卫生部的统一规划下，采用WHO推荐的统一方法在全省范围内开展监测。结果证实抗氯喹恶性疟已遍及云南的主要恶性疟流行区，中老、中缅边境地区体内测得抗性率为85%～96%， Ⅱ、Ⅲ级抗性占40% 以上。体外测得抗性率为80%～100%，半数抑制量(ID₅₀)为150nmol/L～260nmol/L，中部地区体内观察未发现抗性病例，但体外测定中有50%病例显示抗性。鉴于以上情况，80年代中期以来逐渐在抗氯喹恶性疟流行区减少或停止使用氯喹防治恶性疟。为了解停药后恶性疟原虫对氯喹抗性的变化情况，我所在云南南部进行长达10年的纵向监测，结果显示ID₅₀从1981年的170nmol/L下降到1992年的110nmol/L；ID₉₅ 从1000nmol/L下降至576nmol/L井下降到35.4pmol/井，抗性率与1981年相似。提示云南恶性疟对氯喹的抗性是不稳定的，可随药物压力的下降而降低，其下降形式主要表现在抗性程度方面。

（2）、对其它药物的敏感性  为探索恶性疟原虫对氯喹替代药青蒿素类药物及咯萘啶敏感性现场体外监测方法，1988年开展了现场试点研究，结果证实自制青蒿琥酯及咯萘啶测定板药效稳定，测定结果可靠。在此项目上先后制作了蒿甲醚、蒿乙醚、还原青蒿素、哌喹测定板和本芴醇测定板。并在云南南部、西部、东南部及中部设点对采自省内14个县(市) 及境外缅甸、老挝的300余例恶性疟测定了对以上药物的敏感性，同时还测定了WHO/TDR提供的甲指喹、奎宁、氨酚喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶等药。结果显示云南及境外恶性疟原虫普遍对青蒿琥酯、还原青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、甲氟喹、奎宁敏感。虽未发现抗甲氟喹恶性疟原虫，但已有部份病例接近抗性水平。80%～100%的原虫对氨酚喹、哌喹及氯喹具有抗性。体内外法均证实恶性疟原虫对磺胺多辛-乙胺嘧啶(防疟2号片)合剂产生抗性。研究结果还证实恶性疟原虫对青蒿素类药物、咯萘啶的敏感性呈下降趋势；抗青蒿琥酯恶性疟原虫对同类药物中的其它药物及咯萘啶有明显的交叉抗性。不同地区恶性疟原虫对所测药物的敏感不尽相同，总体说来，中部及东南部的敏感性较西部及南部高，这可能主要与药物压力不同有关。

（3）、临床疗效的监测  80年代初期以来，为证实抗疟新药对抗氯喹恶性疟的疗效，提供体内敏感性基线数据和探索防止和延缓抗氯喹恶性疟原虫对新抗疟药产生抗性的方法，我们参照WHO推荐的体内临床观察法，结合各种药物的特性，对咯萘啶及青蒿素类药物进行较系统的研究。结果显示咯萘啶、青蒿素类药物对多重抗性恶性疟具有作用快、疗效高、安全、副作用小等优点。但咯萘啶单独使用复燃在20%左右，且有60%～80%的病例治疗后出现配子体。青蒿素类药物的根治效果取决于疗程和剂量，蒿甲醚针剂480mg 5d 疗程治愈率在70%～90%，600mg 5d疗程治愈率为70%～80%，600mg 5d疗程达95%以上。青蒿琥酯针剂240mg～300mg2d疗程治愈率为20%～50%，片剂600mg 1d疗法治愈率为0%～20%，400mg  5d 疗法治愈率达85%～95%。咯萘啶与磺胺多辛、乙胺嘧啶伍用在云南未见明显增效作用(根治率与咯萘啶相似)亦不能阻断传播，咯萘啶与磺胺多辛、伯喹伍用有提高根治率，阻断传播等作用；青蒿素类药物分别与伯喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、本芴醇伍用，可减少青蒿素类药物的剂量， 缩短疗程，提高根治率，有利于阻断传播，防止抗药性恶性疟的扩散， 有助于延缓或防止抗药性恶性疟原虫产生抗性，延长新抗疟药使用寿命。[NextPage]

体内外药物敏感性监测结果提示，4-氨基喹啉类药物目前已不适宜于云南及境外恶性疟的治疗，青蒿素类药物及咯萘啶、甲氟喹、奎宁可替代氯喹用于恶性疟治疗，但要加强敏感性监测。

三、抗疟药应用的展望

尽管人类同疟疾开展了长期斗争，但疟疾仍然是热带病中死亡最多的疾病之一，每年200—250万人死于该病。 随着恶性疟原虫抗性的出现与发展，使恶性疟化疗面临严峻挑战。为克服这一技术难题，WHO及有关国家近40年来对30余万种化合物进行筛选研究。目前可替代氯喹治疗恶性疟的药物仅见我国研制的青蒿素类药物、咯萘啶及国外研究的甲氟喹和卤泛曲林。最近的研究结果显示，青蒿素类药及咯萘啶的敏感性出现下降迹象，在抗性最为严重的泰缅、泰柬边境地区，已有50%的病人难于标准剂量的用甲氟喹、卤泛曲林治愈。可见抗疟药开发周期长，难度大，恶性疟原虫对新抗疟药抗性难于避免。甚至可以说抗性产生速度快于药物开发速度。目前恶性疟治疗方面的主要问题是当前最有效的青蒿素类药物疗程长，病人依从性低，难以达到全程；缺乏新抗疟药的储备。间日疟方面的主要问题是缺乏安全有效的根治药物。伯喹是目前能根治间日疟和杀灭恶性疟配子体的唯一药物，该药毒副作用大，根治间日疟疗程长，病人依从性低，难于达到全疗程。

目前有限的研究结果显示青蒿素类药物与甲氟喹或本芴醇、萘酚喹中的任何一种药物伍用均有提高根治率，减少药量，提高疗效等作用。体外研究结果显示抗青蒿琥酯恶性疟原虫除对同类药中的其他药和咯萘啶有交叉抗性外，对氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、奎宁、本芴醇、萘酚喹、无交叉抗性，与其中的某些药物伍用有明显增效作用。上述这些体内外研究结果为进一步扩大临床研究，可望在近期内开发出疗程短(3d内)，疗效高，复燃率低，有利于延缓抗性，延长使用寿命的复方剂型或配方。

纵观疟疾流行和人类同该病斗争的历史，不难看出人类同该病的斗争将是长期而艰巨的，随着时间的推移，传染源的管理与根治将越来越显得重要，抗疟药的地位也将更加突出。迫切需要研究开发新抗疟药包括一、二、三类新药。新抗疟药市场广阔，无疑会产生可喜的社会和经济效益。只要有关部门重视，统一规划，研究单位与生产厂家密切配合，充分利用现代新成果，相信在不远的将来定会开发出更好的新抗疟药。

参考文献略

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