杨恒林     云南省疟疾防治研究所  思茅  665000

全文发表于《实用寄生虫病杂志》1997年第5卷第1期34-36页

 

抗药性恶性疟的出现与扩散，严重地阻碍着全球抗疟工作的进程。为解决这一难题，近30年来，世界有关国家对30余万种化合物进行了筛选， 迄今可替代氯喹用于治疗恶性疟的药物仅见我国研制的青蒿素类药物、咯萘啶及国外研制的甲氟喹及卤泛曲啉。最近的研究表明甲氟喹、卤泛曲啉对泰柬、泰缅边境恶性疟治愈率仅达50%。青蒿素类药物已成为治疗抗药性恶性疟必不可少的药物，在亚洲及非洲广泛使用。咯萘啶是我国1970年合成的一种苯骈萘类抗疟新药，包括抗药性疟疾有显著效果，但因种种原因，未广泛使用(海南除外)，只进行过一些有限的敏感性监测及临床研究，现综述如下：

体外敏感性监测结果  为探索恶性疟原虫对咯萘啶敏感性现场体外测定方法， 获取敏感性基线数据。在我国云南省、海南省及泰国、非洲进行了一些研究。临床研究结果显示70年代末期以来，我国疟疾科学工作者在海南省及云南省恶性疟流行区对咯萘啶进行了一系列的临床研究(本文主要综述80年代中期以来的研究成果)。近几年来国外一些国家和地区亦进行了一些临床研究。

以上研究大多采用WHO推荐的体外微量测定法和体内临床观察四周法进行，研究结果具一定的可比性。多数研究在我国云南省及海南省进行，少数病例来自泰缅及泰柬边境地区。这些地区的恶性疟原虫不仅对氯喹、而且对多种抗疟药存在不同程度的抗性。研究结果可客观地反映咯萘啶对多重抗性恶性疟的敏感性临床疗效。

研究结果初步表明不同区域的恶性疟对咯萘啶的敏感性及临床疗效不尽相同。来自非洲地区恶性疟原虫的敏感性和疗效高于亚洲。在非洲咯麦隆180mg 咯萘啶对当地急性无并发症恶性疟的治愈率达100%，而在泰国仅达88%。泰柬、泰缅边境地区恶性疟原虫对氯喹的抗性率在95%以上。而咯麦隆抗性率仅为60%左右，据此有人认为，上述两地恶性疟原虫对咯萘啶敏感性与疗效的差别与两地疟原虫对氯喹敏感性不同有关。但在中国的纵向监测结果则不支持这一论点，我国海南及云南自80年代初大面积停止使用氯喹后，恶性疟原虫对该药逐渐复敏，而对咯萘啶的敏感性则明显下降。非洲抗氯喹及敏感株恶性疟原虫对咯萘啶的敏感性无显著差别。[NextPage]

在我国的纵向监测结果显示恶性疟原虫对咯萘啶的敏感性呈下降趋势。1988 年在云南省南部的监测中未发现抗性病例，ID₅₀，为13nmol/L， ID₉₅为48nmol/L， MIC 为32. 6nmol/； ，1990年出现抗性病例， ID₅₀、ID₉₅及MIC亦逐年上升，1995年抗性升至36.4、ID₅₀比1988 年上升2.1倍， ID₉₅及MIC分别上升5.8及4.8倍。海南省的纵向监测结果亦然。在云南体内临床研究结果显示，1200mg咯萘啶对云南省南部恶性疟的复燃率从1985年的15.2%上升至1995 年的37.5%，平均退热时间亦明显延长。80年代中期以来，在云南南部广泛使用青蒿素类药物治疗恶性疟。体外敏感性监测结果显示，当地恶性疟原虫对该类药的敏感性有所下降。对比测定结果显示抗青蒿琥酯恶性疟原虫对咯萘啶有显示交叉抗性、咯萘啶在云南并未广泛使用，其敏感性的下降可能与此有关，对此应引起高度重视。研究延缓抗性的途径和方法，既要保证一线药的有效应用、又要保护二线药物。 

联合用药结果显示咯萘啶与磺胺多辛、乙胺嘧啶或伯喹伍用有显示增效作用，有利于延缓抗性的产生与发展。1995年云南的研究显示联用组的根治效果显示优于单方组。1993 年在同一地区的观察结果证实咯萘啶复方对恶性疟的根治效果仍与1985年相同，而单方疗效则显示下降，体外测定结果亦然。海南体外测定结果证实恶性疟原虫对咯萘啶的敏感性已下降。当地1985年以来一直使用咯/磺/乙复方替代氯喹治疗恶性疟，黄在松和蒙峰等7年的纵向监测结果证实其根治效果无下降迹象。咯萘啶单用治疗恶性疟有70%以上病例出现配体，咯/磺/乙联用对配子体有一定的抑制作用，但不能完全阻断配子体在人工驯化的媒介按蚊体内的生长发育。而咯/磺/伯则可有效地阻断配子体对媒介的感染，达到阻断传播的目的。

综上所述，近10年在咯萘啶的临床研究、敏感性体外监测等方面取得了一定进展，掌握了敏感性体外测定板的制作与现场监测方法，获得了一些敏感性基线数据，为后来监测奠定了基础。初步研究结果证实不同地域株恶性疟原虫对咯萘啶均敏感，但敏感性程度有一定差别，疗效亦然。造成这种差别的原因除与原虫自身敏感性的差别外，是否与不同人群在药代动力学方面的差异有关还待进一步研究。目前的研究已证实恶性疟原虫对咯萘啶的敏感性已有下降，单用疗效亦明显降低。咯萘啶与磺/乙或伯喹使用有明显的增效作用，对配子体有一定的杀灭或抑制作用，有利于延缓抗性产生与发展，有利阻断传播与扩散。但这方面的研究还存在一定的局限性，还需要在相同时间内，对同一配方进行对比研究，以便确定不同区域的最佳配伍方案。同时应加强敏感性变化的动态研究，以便根据敏感性变化情况，不断修改完善恶性疟的防治对策。

表及参考文献略

 

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